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抗癌新药在中国获得批准,“上位战”正式开始
时间:2021-04-01  点击:297

 

   3月31日,国家药监局批准了瑞派替尼(擎乐®,Ripretinib)的新药上市申请(NDA),用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。

  对GIST患者来说,这是一个好消息。对于治疗GIST的药物来说,“上位战”正式开始了。

  1 瑞派替尼,是治疗胃肠道间质瘤(GIST)的靶向药

  瑞派替尼就是一个靶向药,靶点有两个,一个是叫做KIT受体酪氨酸激酶,另外一个是血小板衍生生长因子受体-α (PDGFRA)。

  而大约80%的GIST都携带着KIT癌基因突变,另外还有一些携带的是PDGFRA基因突变。这两个基因所编码的蛋白,都属于受体酪氨酸激酶,发生突变之后,激酶的活性大大提高,是导致癌症发生的原因。因此,特异性抑制这些激酶变异体的抑制剂,就有抗癌的活性。

  瑞派替尼既能抑制KIT,也能抑制PDGFRA,作为一个GIST的药物,瑞派替尼简直是太合适了。

  关于瑞派替尼的作用机制,我们之前已经写过一篇详细的介绍文章:用自己的方式走别人的路,让别人无路可走:一个抗癌新药的全新抗癌机制

  瑞派替尼效果到底如何呢?

  让瑞派替尼获得批准的临床依据,是INVICTUS 三期临床研究。该研究总共入组了129名GIST患者,都是已经接受过三种及以上的药物治疗,但是病情又出现恶化。

  每一种药物治疗,都是抗癌的一道防线,可以说癌症已经突破了至少三道防线。可以想象得出,患者的情况应该是很糟糕了。

  

  这个临床试验的主要研究终点为无进展生存PFS)获益,因为患者的状况很糟糕,对照治疗组的中位PFS只有1.0个月。也就是说,患者的病情在一个月内就会出现明显恶化。

  但是,如果接受了瑞派替尼治疗,中位PFS达到了6.3个月,是对照组的6倍!统计分析表明,患者疾病恶化的风险降低了85% (p<0.0001),治疗效果杠杠滴,统计学分析差异非常明显![1, 2]

  

  除此之外,INVICTUS临床研究还有这样一些亮点:

  

  • 6个月时无进展比例:治疗组51%, 安慰剂组:3.2%;
  • 客观缓解率(ORR):治疗组11.8%, 安慰剂组:0%;
  • 总生存(OS):初次分析数据时,治疗组15.1个月(mOS), 安慰剂组:6.6个月;治疗组死亡风险降低64%;在2020 ESMO会议上发表的更新数据表明,治疗组尚未达到mOS(应该比15.1个月更长),在治疗两年后,总生存率还有50.6%;

 

  参加这个临床试验的患者,是按2:1的比例随机分组,所以患者有三分之一的可能性进入对照治疗组。对于一般的临床试验来说,对照组的患者就失去了使用新药治疗的机会。但是,因为INVICTUS临床研究的主要终点是无进展生存,对照组患者在病情恶化之后,可以选择使用瑞派替尼治疗。

  所以对于一开始分配进入对照组的患者,该研究也分析了后来选择使用瑞派替尼的效果,同样发现患者交叉使用瑞派替尼之后,总生存期较长,达到了11.6个月,而没有选择瑞派替尼的患者,病情恶化后总生存期只有1.8个月。

  

  对照组交叉使用瑞派替尼的效果,这里可以用一个成语来总结一下:亡羊补牢。虽然不如一开始就使用瑞派替尼,但是不算太晚。

  2 目前胃间质瘤是怎么治的?

  对于GIST来说,如果发现比较早,可以进行手术切除。但是如果已经出现转移,或者手术后如果复发,就要使用药物。由于大部分GIST都有KIT突变,所以会使用靶向药对症治疗。目前一线治疗使用的药物,是伊马替尼(格列卫)。

  没错,这就是电影《我不是药神》中用来治疗慢性粒细胞白血病的 “格列宁”。伊马替尼是个多靶点的激酶抑制剂,既可以抑制白血病中的BCR-ABL,也可以抑制GIST中的KIT激酶,说起来也确实是个神药。

  对于晚期、有转移的GIST患者,在接受伊马替尼治疗后,患者无进展生存期为20~22个月[3],也就是说,一般不到两年就会复发。而一但复发,就要使用二线、三线的治疗药物。

  FDA批准了舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib),分别作为二线、三线治疗。这些药物也都是激酶抑制剂,但是效果并不是很好,患者很快就会耐药, 需要不停地换新药续命。

  关于KIT突变及耐药的机制,如果想了解详细情况,可以阅读之前的文章:

  用自己的方式走别人的路,让别人无路可走:一个抗癌新药的全新抗癌机制

  瑞派替尼与其他抑制剂的作用机制不一样。体外试验结果表明,对于KIT和PDGFRA出现的各种突变,瑞派替尼的抑制活性都很好[4]。

  

  图:Ripretinib对KIT和PDGFRA各种突变抑制活性IC50(柱状值越低,代表药物活性越好)

  瑞派替尼不仅仅是在体外试验中对各种KIT的突变都显示出了抗癌活性,在临床试验中,也同样如此。研究人员对参加INVICTUS临床研究的患者进行了基因测序,这些已经经历了多线治疗的患者,绝大部分都有KIT原发突变(KIT外显子11突变:55.3%~63.6%;KIT外显子9突变:13.6%~16.5%;其他突变:11.4%~14%)。分析结果表明,不管患者是哪一类型的突变,使用瑞派替尼治疗后,PFS都延长了!

  

  因为胃间质瘤耐药后没有什么好药,所以瑞派替尼的横空出世,确实给患者带来了好消息!

  3 抗癌药物的上位战:宫斗法则

  喜欢思考的同学可能会想到一个问题:为什么新药不能直接用到一线?

  在回答这个问题之前,得先简单做一个比喻。

  大家没见过皇帝,但是应该看过宫斗剧。还没有大婚的皇帝,首先娶来的必定是正宫娘娘。

  当然,作为皇帝,是不会满足只有一个正宫娘娘的,正如对于癌症患者来说,一个药物不见得就能搞定。

  所以,皇帝会有三宫六院。皇帝的那些佳丽,按地位高低依次有皇后、皇贵妃、贵妃、妃、昭仪,等等。

  

  如果皇帝已经有了皇后,再招一个妃子比较容易,不好一上来就把皇后直接废了。

  这么一说,搞得癌症患者感觉到了皇帝的待遇!古代皇帝的那么多佳丽不知道有没有续命的效果,但是每一线的治疗药物,都是用来给癌症患者续命的。

  一个药物要能获得批准,远远比皇帝选个妃要难得多,需要有循证医学的证据,也就是需要通过临床试验来验证疗效。一般来说,已经进行了多线治疗的癌症患者,治疗的选项比较少了,更急需一个新药,所以开展后线的临床研究也就更容易。

  当然,这也给临床研究带来了难题,因为患者已经非常晚期了,要想获得很好的治疗效果,难度很大!但是没有办法,对于新药来说,这就是必须面对的游戏规则。后线治疗也是一块试金石,如果新药的效果很好,先站稳脚跟获得批准之后,也可以继续挑战早线的治疗。

  对于患者来说,这也是一件好事,因为这可以保证药物越来越好。

  这就像宫斗剧里,如果有实力,先做一下贵妃也无妨,可以靠实力上位。

  那么,瑞派替尼有什么实力呢?前面提到在体外试验中,瑞派替尼对各种突变都能有效抑制。实际上,目前已经有了1期临床试验的结果,表明瑞派替尼在二线、三线治疗中使用,效果确实也更好,无进展生存(mPFS)分别能达到10.7个月和8.3个月,高于四线治疗所获得的5.5个月[5]。

  

  不仅如此,2020年结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上发表的更新数据表明,患者在病情恶化之后,如果将瑞派替尼的剂量从每天一次(150毫克)提高到每天两次(150毫克 x 2),又可以获得额外3.3~5.6个月的无进展生存。

  比如说,如果使用瑞派替尼作为二线治疗,每天服药一次,患者mPFS为11个月,发生进展之后,增加服药剂量,每天服药两次,患者又可获得5.6个月的mPFS。

  作为参考,舒尼替尼二线治疗的PFS历史数据为6个月,瑞戈非尼三线治疗的历史数据为5个月。

  目前瑞派替尼已经在开展二线头对头临床研究,中国也在招募患者参加试验。瑞派替尼需要在临床试验中显示出优于目前二线治疗药物的优势,才能上位。

  这就是游戏规则,瑞派替尼只有一步一步来。

  4 如今瑞派替尼在中国上市批准,意味着什么?

  2020年5月,美国批准了瑞派替尼,作为GIST的四线治疗药物使用。此后,瑞派替尼在加拿大、澳大利亚等国也相继获得了批准。2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》,把瑞派替尼作为唯一首选的四线治疗方案。

  2020年7月,瑞派替尼获得中国CDE优先审评,并通过海南博鳌乐城医疗先行区进入中国,实现了中国患者与全球同步。2020版中国《CSCO胃肠间质瘤临床指南》,也把瑞派替尼作为第一类推荐,写入晚期GIST的四线治疗方案。

  瑞派替尼是一个口服药物。因为海南医疗先行区的优惠政策,需要使用这个新药的患者,只需要到到海南旅游一次,在博鳌乐城医疗先行区看病后,可以“吃不完,兜着走”,将药物带回家服用。

  实际上,瑞派替尼是海南医疗先行区第一个可以带离岛的国外新药!

  当然,虽然“到海南旅游一趟”听着是一个不错的好主意,尤其海南还有免税购物政策,一些因为疫情不能到国外实现的血拼,可以到海南搞定!但是,对于很多癌症患者来说,毕竟还是很不方便。

  如今获得药监局上市批准之后,要使用瑞派替尼,就不需要跑海南了。

  更重要的是,只有在国内正式批准之后,将来才有机会进入国家医保目录,

  所以,等来了瑞派替尼,大家现在可以做两件事,一是等着瑞派替尼上位成功,二是等着进入医保降价。

  宫斗剧常常是连续剧,期望好戏连连。

 

 

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