一种蛋白质两种功效！最新研究鉴定出影响肿瘤细胞代谢和免疫逃避的关键蛋白质

导读：当前，同时针对两种或两种以上致癌途径的癌症治疗方法往往能够提供更大的临床效益，特别是在不同的临床人群中。这种治疗方法可以通过组合多种药物或使用一种影响两种途径的单药药物（双效药物）进行设计。

近日，由马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员领导的一个研究小组通过寻找既能调节癌细胞代谢又能影响肿瘤中免疫细胞的蛋白质，确定了可以同时消耗肿瘤能量并增强对它们的免疫反应治疗的潜在靶点。相关论文“Discovery of Targets for Immune–Metabolic Antitumor Drugs Identifies Estrogen-Related Receptor Alpha”发表在《Cancer Discovery》。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0244

BipotentR

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BipotentR由两个模块组成：“调节器”和“免疫器”。调节器模块预测用户选择的输入路径的调节器，而“免疫”模块识别免疫调节TFCRs（方法）。

为了从调节模块中推断能量代谢系统和免疫反应（“免疫代谢”调节器），研究输入了四种具有免疫作用的能量代谢通路：甘氨分解、氧化磷酸化（OXPHOS）、三羧基酸循环(TCA循环）和脂肪酸（FA）代谢。该调节器模块通过挖掘24,000个ChIP-seq样本，估计了∼700个个体 TFCRs 与输入通路基因附近的顺式元件结合的潜力。对于给定的TFCR，BipotentR通过结合所有ChIP-seq样本获得其核心结合位点，然后使用线性混合模型控制样本特异性混杂效应（方法）。 BipotentR 鉴定出先前已知的[例如，ESRRA和BCL3调节OXPHOS ;PPARG和CEBPB调节FA和糖酵解]以及每种途径的新TFCRs。然后，它通过根据TFCR在跨途径的平均总体结合亲和力对TFCR进行排名，从而优先考虑这些可以影响多种能量代谢途径的调节因子（“主调节因子”）。

BipotentR的调节和免疫模块的总体示意图。调节器模块使用ChIP-seq数据识别输入路径的调节器。免疫模块识别在整体肿瘤转录组中显示免疫刺激或免疫抑制特性的TFCRs，并在癌细胞中优先活跃（使用单细胞肿瘤转录组）。

研究概述

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首先，研究人员开发了一种新的计算方法(BipotentR)，以寻找可以同时调节肿瘤免疫和另一种致癌途径的癌细胞特异性调节因子，然后使用它来识别38个候选免疫代谢调节因子。人工智能技术表明，这些调节因子在肿瘤中的活性水平预测了患者接受免疫治疗后的结果。

研究人员使用机器学习和深度神经方法，将这些调节因子的肿瘤活性通过其对抗pd-1的反应对黑色素瘤患者进行分层，这提高了当前生物标志物的预测能力。最被确定的调节因子ESRRA（雌激素相关受体α）在免疫治疗耐药肿瘤中被激活。通过抑制能量代谢和激活涉及不同类型免疫细胞的两种免疫机制来抑制ESRRA杀死肿瘤：(i)细胞因子的诱导，导致促炎巨噬细胞极化，（ii）抗原呈递刺激，招募CD8+ T细胞进入肿瘤。

此外，研究人员还证明了BipotentR通过应用于血管生成和生长抑制剂逃避途径的广泛实用性，例如它们促进血管形成以增加血液供应的能力。因此，此处提供的BipotentR工具为发现可以通过一种癌症相关途径起作用同时刺激免疫反应的单一药物提供了资源。