复旦大学多单位合作，鲁青团队发现髓母细胞瘤的潜在治疗靶点

MYC驱动的髓母细胞瘤是高度侵袭性的儿童脑肿瘤，然而，引发MYC扩增和恶性转化的分子和遗传事件仍然难以捉摸。

2023年2月10日，辛辛纳提大学鲁青（Q. Richard Lu）及复旦大学周文浩共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Loss of phosphatase CTDNEP1 potentiates aggressive medulloblastoma by triggering MYC amplification andgenomic instability”的研究论文，该研究表明磷酸酶 CTDNEP1缺失通过触发 MYC 扩增和基因组不稳定性增强侵袭性髓母细胞瘤。该研究报道CTD核包膜磷酸酶CTDNEP1的突变是MYC驱动的髓母细胞瘤中最显著的复发性改变，并定义预后较差的高风险亚群。Ctdnep1消融促进小鼠小脑祖细胞转化为Myc扩增的髓母细胞瘤，类似于人类的同类细胞。

CTDNEP1缺陷通过提高MYC丝氨酸-62磷酸化来稳定和激活MYC活性，并触发染色体不稳定以诱导p53缺失和Myc扩增。此外，磷酸化蛋白组学研究表明，CTDNEP1翻译后调节染色体分离和有丝分裂检查点调节的关键调控因子的活性，包括拓扑异构酶TOP2A和检查点激酶CHEK1。联合靶向MYC和CHEK1活性协同抑制CTDNEP1缺陷的MYC扩增肿瘤生长并延长动物生存。总之，该研究表明CTDNEP1是高侵袭性MYC驱动的髓母细胞瘤的肿瘤抑制因子，通过控制MYC活性和有丝分裂保真度，指出CTDNEP1依赖的靶向治疗脆弱性。

另外，2023年2月2日，辛辛那提儿童医院医疗中心，复旦大学等多单位合作，鲁青(Q. Richard Lu)团队在Nature Cell Biology杂志在线发表题为“Nuclear condensates of YAP fusion proteins alter transcription to drive ependymoma tumourigenesis”的研究论文，该研究发现复发患者来源的YAP融合，YAP-MAMLD1和C11ORF95-YAP的液-液相分离，而不是核定位，是神经祖细胞室管膜瘤发生的基础。总之，这项工作进一步揭示了YAP融合诱导肿瘤的靶向治疗脆弱性。

2022年11月30日，辛辛阿提儿童医院，复旦大学，上海交通大学等多单位合作，鲁青(Q. Richard Lu)作为通讯作者在Nature杂志在线发表题为“Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis”的研究论文，该研究对新鲜分离的人类胎儿小脑的整个细胞进行了单细胞转录组学分析，以定义细胞层次、移行细胞状态及其在早期小脑发育过程中的谱系轨迹。通过将这些数据与MB亚群的单细胞转录组进行比较，以解释它们的发育过程，并在胎儿小脑中确定了一个以前未被识别的过渡性中间祖细胞群，作为侵袭性MB(如G3肿瘤)的潜在细胞起源。综合单细胞多组学与三维(3D-)基因组结构分析，进一步揭示了独特的肿瘤驱动网络和增强子劫持事件与MYC激活相关，指出了潜在的治疗途径。

髓母细胞瘤(MBs)起源于小脑神经前体细胞，是最常见的儿童恶性脑肿瘤，具有高度的基因组不稳定性。而MYC驱动的G3-MB(MBs的一个亚组)预后最差，并且与c-MYC癌基因(MYC)的扩增和过表达有关目前，缺乏针对G3-MB肿瘤的靶向治疗，部分原因是对致瘤机制和遗传改变的临床相关性的理解不完全。尽管大规模的基因组研究已经在G3-MB肿瘤中发现了许多体细胞突变基因，但触发MYC激活和扩增的候选癌症基因及其潜在的调节回路仍然不清楚。

MYC激活或过表达已被证明可诱导与肿瘤起始相关的基因组不稳定性，包括小鼠G3-MBs小脑祖细胞的肿瘤发生。目前，控制MYC激活和神经前体转化为最具侵略性的MYC驱动G3 MBs的调控网络尚不清楚。最近的基因组研究已经在MB亚组中确定了候选突变，但是在患者中没有发现MYC基因本身的推定突变。

MYC蛋白的稳定和核外周的区室化对MYC的致癌活性至关重要，部分是通过关键丝氨酸-62 (p62-MYC)的磷酸化介导的。此外，整体蛋白质组和磷酸化蛋白质组表明，MYC的翻译后修饰(如磷酸化)与G3 MBs的不良预后相关。然而，目前，在G3 MB肿瘤发生过程中调节MYC活性或MYC扩增的遗传和分子途径仍然不明确。

CTDNEP1缺陷诱导G3 MB转化的示意图模型（图源自Nature Communications）

该研究发现CTDNEP1突变主要存在于MYC驱动的MBs中，定义了侵袭性MB肿瘤的特定亚群。与许多需要MYC过表达和p53功能额外丧失的MYC驱动G3 MB小鼠模型不同，在这里，该研究证明了单个基因Ctdnep1的消融能够有效地触发MYC信号激活和MYC过表达或扩增，同时促进小脑NPCs恶性转化为MYC驱动的MB肿瘤。CTDNEP1缺陷诱导的肿瘤与人类G3 MB对应物的组织病理学、转录组学和临床特征相似，这表明CTDNEP1在高侵袭性MYC驱动的G3 MBs中是一种有效的肿瘤抑制因子。