CDE发布《急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则》

2月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，为鼓励抗肿瘤新药研发，CDE组织制定了《急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则》。该指导原则自发布之日起施行（点击文末“阅读原文”查看全文）。

截图来源：CDE官网

一、概述

急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，由于分化受阻同时克隆性异常增殖，导致正常造血异常引发一系列临床症状或体征。AML具有较强的异质性。与疾病的异质性特征相适应的是，AML的治疗策略越来越强调治疗的精准化和个体化，从治疗目标、治疗方案到疾病监测方案都需要根据患者的年龄、身体状态、遗传学特征、预后标志等综合判断。这无疑在如何更好地兼顾个体精准治疗需求和临床试验效率方面，给后续的新药临床研发带来了更大的挑战。

本指导原则将立足于当前的临床实践，结合AML的疾病特征和近年来新药研发的经验和挑战，就AML新药临床研究的思路和具体设计要素提出观点。

二、首次人体（FIH）试验

本部分主要包括受试者要求、剂量限制性毒性定义的特殊性、评估AML作为首个人体试验目标人群的合理性等内容。

在肿瘤患者中开展的FIH试验尤其是以确定最大耐受剂量（MTD）为目的的剂量递增阶段，原则上应该选择经所有适宜的现有治疗手段充分治疗但仍难治或复发的患者，以尽量降低加入FIH试验给患者造成的治疗利益受损。非细胞毒性的靶向治疗药物在经过谨慎评估后，可能选择健康受试者作为FIH试验的研究对象，其优势是可以排除原发病对治疗毒性判断带来的干扰，减少肿瘤患者进入低剂量组接受无效治疗的风险。

剂量递增研究中应定义剂量限制性毒性（DLTs），并明确DLTs在剂量递增决策过程中的作用。通常将DLTs分为血液系统毒性和非血液系统毒性，只有不能排除与治疗存在相关性的毒性事件才被计为DLTs。AML的疾病特征决定了相当一部分患者存在骨髓增生低下和或外周血细胞计数减少，在判断血液系统DLT时需首先排除原发病的影响，在受试者的白血病仍处于活跃状态时无法进行血液系统DLTs的评估。常规的DLTs观察周期为一个治疗周期（21-28天），这意味着如果受试者在接受第一个治疗周期时白血病不能得到控制，就无法通过该名受试者获得药物血液系统毒性的相关信息。为了克服这一问题，建议在获得骨髓无白血病状态（骨髓原始细胞比例＜5%的患者中，适当延长血液系统DLTs的观察时长（如延长14天），根据其外周血细胞的恢复、变化和相关临床事件的发生情况综合判断药物的血液系统毒性。

三、治疗策略的探索

创新药的早期探索研究绝不应该仅关注药物的剂量，而应该以形成完整的治疗策略为探索目标。需要考虑年龄的影响、确定“治疗无效”的定义、探索合理的监测计划、关注生物标志物等。

四、有效性终点

AML临床试验中与抗肿瘤疗效相关的有效性终点，包括缓解率、时间相关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义，本技术指导原则将重点讨论AML有效性评价中具有适应症特点的内容 。

五、开展关键性研究前应具备的条件

进入关键性注册研究前，临床研究数据应该足以支持关键性注册研究的设计，至少从以下方面进行评估：稳健的药代动力学数据；推荐剂量、给药策略及充分的支持性依据等等。

六、关键性注册研究的设计要素

本章的内容主要针对关键性注册研究。探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求，包括基线评估、人群定义、疗效终点与对照选择等。

七、伴随诊断

在临床研究期间，应该积极推动伴随诊断试剂的同步研发，在进入关键性注册研究前基本确定拟用于支持药物上市的伴随诊断试剂 ，且关键性注册研究中应使用临床前性能充分验证的诊断试剂。